Un estudio muestra que cuando se activan unas neuronas en una parte del cerebro llamada hipotálamo el ratón experimenta un apetito voraz.
El hambre es un fenómeno esencial para nuestra supervivencia que implica un conjunto de respuestas fisiológicas y comportamentales dirigidas al aprovisionamiento energético. El Hipotálamo es una región del cerebro que juega un papel importante en la integración de distintas respuestas de supervivencia, incluyendo el aprovisionamiento energético (también respuestas sexuales, miedo, etc). Esta región es peculiar dentro de la complejidad del cerebro: por un lado libera hormonas que actúan fuera del sistema nervioso pero también tiene neuronas cuya actividad eléctrica produce efectos en determinados circuitos del cerebro (es por ello que se le denomina un órgano neuroendocrino). Dentro del Hipotálamo (exactamente en el Núcleo Arcuato) hay unas neuronas que detectan el déficit energético en el organismo (exactamente detectan hormonas que se liberan a la sangre cuando disminuyen las reservas). Se sabe que estas neuronas controlan de manera bidireccional el apetito: su estimulación artificial en ratón rápidamente induce un consumo voraz de comida incluso en ratones bien alimentados, mientras que su inactivación o ablación tiene efectos anorexicogénicos y disminuyen el consumo de comida. Sin embargo, en el cerebro sólo las neuronas de la corteza motora controlan el movimiento, a través de sus axones que conectan con las moto-neuronas de la médula espinal (quienes son las que conectan directamente con los músculos y controlan su actividad). Por tanto, ¿de qué forma las neuronas en el Núcleo Arcuato del Hipotálamo pueden desencadenar el movimiento implicado en la búsqueda e ingesta de alimento? Presumiblemente, éstas neuronas deben modificar la actividad de las neuronas en la corteza motora a través de otras neuronas, configurando un circuito neuronal. Entonces, ¿cual es el siguiente eslabón en la cadena de neuronas del circuito que se origina en las neuronas del Núcleo Arcuato en el hipotálamo y finaliza en aquellas regiones del cerebro que son responsables de organizar el movimiento para el aprovisionamiento energético? Ésta no es una pregunta trivial porque las neuronas del Núcleo Arcuato conectan con neuronas en una variedad de regiones del cerebro (en promedio, cada neurona del cerebro conecta con otras 1000 neuronas) incluyendo regiones que también tienen un papel documentado en respuestas de aprovisionamiento energético como son otras neuronas en el propio Núcleo Arcuato así como conexiones a larga distancia con el Hipotálamo Paraventricular y el Núcleo Parabraquial (en el cerebro anterior). Así pues, ¿cuál de todos esos circuitos median la regulación del apetito? Estas son las cuestiones que abordó un reciente estudio publicado el pasado Agosto en la prestigiosa revista Nature utilizando técnicas optogenéticas y farmacogenéticas para inhibir o activar neuronas localizadas.
Diagrama de una sección sagital (vista lateral) del cerebro mostrando diversos núcleos implicados en el control del hambre. Desde el Núcleo Arcuato (a la derecha del número 9), emergen proyecciones hacia el Núcleo Paraventricular (número 13) en el propio Hipotálamo, y hasta el Núcleo Parabraquial (número 7) en el tronco del encéfalo.
Fuente: http://www7.uc.cl/sw_educ/neurociencias/html/224.html
En el estudio, los autores analizaron primero cuáles de las dianas del Núcleo Arcuato, el Núcleo Parabraquial o el Hipotálamo Paraventricular, mediaban el control del apetito (para facilitar la comprensión, codificaremos a partir de ahora “Núcleo Arqueado”=“Región A”, “Núcleo Parabraquial”=“Región B”, y “Hipotálamo Paraventricular”=“Región C”). Emplearon para ello una aproximación optogenética, aprovechando un canal iónico fotosensible (es decir, se activa por luz) denominado Chanelrodopsina-2 (ChR2), que es originario de un tipo de alga verde. Éste es un canal que, una vez activado, permite la entrada de cationes (iones con carga positiva) al interior de la célula, despolarizándola y así promoviendo la descarga de potenciales de acción por parte de la neurona (es decir, activándola). El canal se dirige a neuronas concretas del cerebro mediante una cirugía en la que se introduce en una zona cerebral particular un virus modificado que contiene la secuencia de ADN que codifica ChR2. En la misma cirugía se coloca en la misma zona del cerebro un cable que posteriormente emitirá luz cuando el experimentador lo desee. Siguiendo esta aproximación, los autores descubrieron que la fotoactivación de axones provenientes de la Región A que sinaptan (es decir, emiten axones que contactan) sobre la Región C desencadenaba apetito. Es decir, la ingesta de comida aumentaba en unas 8 veces en los ratones tras el inicio de la emisión de luz, comparado con los mismos ratones antes de la emisión. Sin embargo, la fotoactivación de los axones de la Región A que sinaptan sobre la Región B no cambiaba la ingesta de comida. Este hallazgo sugería que la Región C, pero no la Región B, era un mediador por debajo de la Región A en este circuito neuronal que controla el apetito.
Para continuar caracterizando este circuito neuronal, los autores analizaron a continuación qué tipo de neurotransmisión se producía en las sinapsis entre los axones de la Región A y la Región C (tengamos en cuenta que el Glutamato es el principal neurotransmisor excitador en el cerebro adulto, y existen neurotransmisores inhibitorios como el GABA además de una variedad de neuromoludadores que pueden contribuir tanto a una excitación como una inhibición de la neurona postsináptica). Los autores mostraron que la activación de estos axones de la Región A produce respuestas sinápticas inhibitorias mediadas por GABA sobre neuronas de la Región C. Este hallazgo sugería que el control del apetito implicaba la inhibición de la Región C por parte de la Región A (lo que era consistente con estudios previos que habían mostrado que lesiones en la Región C producen hiperfagia y obesidad en ratas).
Para confirmar esta posibilidad, los autores cambiaron a abordajes farmacogenéticos en vez de optogenéticos. Ahora, utilizaron hM4D y PSAM-GlyR, dos receptores que hiperpolarizan la membrana celular (dificultando la descarga de potenciales de acción) cuando perciben en el entorno determinadas sustancias químicas. Mediante una cirugía se aplica un virus codificando estas proteínas en determinadas zonas del cerebro, de forma similar al abordaje optogenético con ChR2 explicado antes, pero ahora la activación de estos receptores (y así la inhibición de las neuronas infectadas) se produce mediante la administración de una sustancia química (ya sea localmente en la zona del cerebro infectada o mediante una inyección intraperitoneal aprovechando la distribución de sustancias que realiza el sistema cardiovascular). De esta forma, los autores comprobaron que la inhibición de neuronas de la Región C también aumentaba la ingestión de alimento.
Los resultados anteriores mostraban que tanto la activación de la Región A como la inhibición de la Región C producían apetito e ingesta de comida, y que neuronas del primero emitían conexiones inhibitorias sobre neuronas del segundo, pero no demostraban directamente que el aumento de apetito implicaba la conexión inhibitoria entre ambos. Para apoyar esta posibilidad, los autores volvieron nuevamente a técnicas optogenéticas que aplicaron simultáneamente a las dos zonas del cerebro: fotoactivaron neuronas de la Región C a la vez que fotoactivaron los axones inhibitorios provenientes de la Región A (ambos infectados con ChR2). Así lograron prevenir que las neuronas situadas arriba en el circuito (Región A) inhibieran efectivamente las neuronas situadas por debajo (Región C). De esta forma, los autores podrían comprobar si la principal acción de la Región A en la estimulación del apetito ocurre a través de la inhibición de la Región C. Es decir, si en estas circunstancias el resultado fuera un aumento de la ingesta de comida, podría concluirse que la inhibición de la Región C no es realmente necesaria para la estimulación del apetito que se produce cuando se estimula la Región A. Interesantemente, los resultados del experimento mostraron que la ingesta de comida no aumentó, apoyando firmemente el papel de la conexión inhibitoria desde la Región A a la Región C en el control del apetito.
Estos experimentos delinean elegantemente el inicio de un circuito neuronal, desde la Región A (o Núcleo Arcuato) a la Región C (Hipotálamo Paraventricular) que controla el hambre en el cerebro. Además, este estudio también proporciona un modelo experimental (la estimulación de apetito en respuesta a la activación de neuronas del Núcleo Arcuato), con en el que evaluar terapias para los trastornos de la conducta alimentaria asociados a una sobrealimentación. Por ejemplo, en humanos, mutaciones en SIM1 (un gen expresado selectivamente en el Hipotálamo Paraventricular) producen obesidad, y el síndrome de Prader-Willi (también asociado a obesidad) esta asociado a perdida de función de neuronas que expresan oxitocina en el Hipotálamo Paraventricular. Por tanto, es muy probable posible(1) que el circuito delineado en este estudio también sea relevante en los seres humanos. Sin embargo, estos hallazgos solo identifican todavía un pequeño trozo del circuito, existiendo todavía muchos nodos por caracterizar ya que ni tan siquiera el Hipotálamo Paraventricular controla directamente el movimiento. Así se cumple la máxima en ciencia: todo hallazgo plantea nuevas preguntas por resolver.
Referencia:
Control de versiones:
(1) Cambio de “Muy probable” a “Posible”, ya que el camino desde la investigación en animales a su aplicación en humanos es largo y tortuoso, y no todos los principios prometedores acaban materializándose.
